斯坦福大学学者可用新技术精准杀死癌细胞且保留正常细胞

癌症的发病率越来越高，关于治疗癌症的技术和药物也在不断的研发和通过审批。近日，斯坦福大学医学院研究人员的一项研究显示，针对过度活跃的细胞内信号通路而设计的合成蛋白质的生物技术可以杀死癌细胞，同时保留正常细胞。尽管目前这一实验仅限于培养细胞，但研究人员相信，研究结果可能导致一种新型癌症治疗方法的诞生。这种基于合成生物学的技术可以实现高度靶向肿瘤细胞和可根据癌症患者基因背景进行定制的个性化治疗方案，从而避免目前化疗和靶向药物的毁灭性副作用。

该研究小组的领导者，神经生物学和生物工程学副教授、医学博士Michael Lin说：“我们一直在寻找杀死癌细胞、但又不影响正常细胞的方法。癌细胞是由错误的细胞内信号促发的，这些错误的信号使癌细胞异常生长。所以我们的方式就是侵入癌细胞，把这些错误的信号拨乱反正。”该研究已于近期发表在《Science科学》杂志。

癌细胞中异常的受体信号转导通路

许多癌症依赖于一系列跨膜受体-细胞内信号通路的异常激活。研究表明，很多受体蛋白在癌细胞中会发生突变或过度表达，从而使得受体蛋白及其下游的细胞内信号转导通路“始终处于过度激活状态”，为细胞提供持续的、异常的生长信号，从而促使癌细胞快速生长、最终导致癌症发生。例如，EGFR和HER2这两种受体，它们是ErbB受体家族的成员，在脑癌、肺癌和乳腺癌细胞中都发现异常突变促进脑细胞、肺上皮细胞和乳腺上皮细胞异常生长，从而促使肿瘤发生。这两个受体目前已成为相关癌症治疗的重要靶点，例如乳腺癌的靶向治疗药物赫赛汀就是以HER2为靶点而设计的，能够通过阻断HER2受体激活引发的信号级联而起到抑癌作用，目前已在临床上得到了广泛应用。然而，不幸的是，这些药物无法区分癌细胞和健康细胞，而且迄今为止也还没有任何一种药物能够区分正常信号通路和异常活跃信号通路之间的区别。这就是合成生物学家们努力的目标：通过针对性设计使得合成的蛋白质能够精准针对癌细胞其作用，同时保留健康细胞。

设计合成精准针对癌细胞信号通路蛋白质的实验方案

研究团队设计了一种合成蛋白质，由两种天然蛋白质融合在一起——一个可以结合到活跃的ErbB受体上，另一个可以切割特定的氨基酸序列。然后，他们设计了第二种蛋白质，这种蛋白质与细胞膜的内表面结合，并包含一个可定制的“Cargo（载货蛋白）”序列，可以在细胞内执行特定功能。当第一个蛋白与活跃的ErbB受体结合时，它会切断第二个蛋白并将载货蛋白释放到细胞内部。

“当受体蛋白一直处于激活状态时，就像在癌细胞中一样，释放的货物蛋白会随着时间累积，最终积累到足以对细胞产生影响。”研究人员说：“通过这种方式，该系统只对癌细胞产生影响，我们可以通过选择载货蛋白，将受体一直处于开启的状态转化为不同的结果。”他们把这套工作系统命名为RASER系统，即“ "rewiring of aberrant signaling to effector release,将异常信号重新连接到效应释放”。经过几轮改进后，研究团队发现他们所合成的蛋白质对依赖于ErbB受体活性的癌细胞具有高度特异性，在他们的第一个实验系统中，他们选择了一种与触发细胞死亡有关的蛋白质作为RASER载货蛋白。

与传统化疗和靶向治疗药物相比，RASER系统合成的蛋白质只杀死癌症相关信号通路过度活跃的细胞

研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种疗法进行了比较，一种是化疗方案，另一种是阻断ErbB活性的药物。进行测试的细胞包括ErbB过度激活的乳腺癌和肺癌细胞；ErbB活性正常的乳腺癌和肺癌细胞系；非癌性乳腺和肺细胞系。

研究人员发现，传统的卡铂和紫杉醇化疗方案对所有细胞具有无区别杀伤作用。ErbB通路抑制剂对细胞活力的影响各不相同，且与ErbB通路活性水平无显著相关性。只有RASER特异性地杀死了那些ErbB通路过度活跃的细胞，而保留了那些ErbB活性正常的细胞。

展望

虽然RASER对人类肿瘤是否有效仍有很多工作要做，但研究人员对重新设计系统以识别癌症中突变的其他受体的可能性感到兴奋。未来的挑战包括学习如何最好地将合成蛋白导入肿瘤，以及了解免疫系统对RASER的反应。但研究团队很乐观：“关于癌症基因组学、信号以及癌细胞如何与免疫系统相互作用，我们现在有了更多的信息，将这些知识与合成生物学方法结合起来，来解决一些紧迫的人类健康问题，这最终将变得切实可行。RASER是可以根据癌症患者进行个性化定制和推广的，它首次允许我们在保留正常信号通路的同时选择性地杀死癌细胞。”

关于合成生物学

合成生物学是生物科学在二十一世纪刚刚出现的一个分支学科，近年来合成生物物质的研究进展很快。合成生物学与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。合成生物学与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物系统（artificial biosystem），让它们像电路一样运行。