首个人工合成并彻底改变DNA密码的生物诞生 人类成为“造物主”？

重塑生命，这是一些科学家正在研究的事。近日发表在 Nature 上的一项研究显示，经过两年的努力，来自英国剑桥大学的研究者们首次完全合成并彻底改变了一种我们所熟知的生物的DNA密码子。这种生物就是生活在我们肠道内及环境土壤内的大肠杆菌（Escherichia coli）。这为人类敲开了合成生物的大门，它证明了人工设计过的基因组可以产生生命，而微生物在医疗方面的应用也得以进一步突破。

早在 2010 年，美国团队就创造出了世界首个具有合成基因组的微生物，他们用的是丝状支原体（Mycoplasma mycoides），基因组非常小，只有 100 万个碱基对，而且设计变动并不大。本次的人造基因组拥有 400 万碱基对，是科学家们迄今合成过的最大的基因组，对其改动程度之大也是史上首次。

“此前人们完全不清楚，合成这么大的一个基因组，还是彻底变动过的，是否具有可行性”，领导项目的 Jason Chin 教授说。

由于大肠杆菌的生存范围极其广泛，且其遗传密码子相对简单，因此它是全球研究者心中最理想的研究模型，其为生物材料、合成药物以及病毒学等多个领域的发展做出了不可磨灭的贡献。

所有生物的遗传信息均储存在 DNA 中，DNA 又由 A 、T、G 和 C 四种碱基来编码。野生大肠杆菌细胞的拟核有 1 个 DNA 分子，长度约为 470 万个碱基对，在 DNA 分子上分布着大约 4400 个基因，每个基因的平均长度约为 1000 个碱基对。

剑桥大学分子生物学实验室的研究人员首先提取并分析了野生大肠杆菌的基因组成，分析每个基因对于大肠杆菌的生存意义。此后经过 2 年的时间，研究人员重新设计并合成了大肠杆菌所需的所有的基因，再使用这些重组的基因合成了首个“人造”大肠杆菌。

全新设计并合成的人工基因组大约包含 400 万个碱基对。如果用标准 A4 纸打印这些基因组，大约需要 970 页，这是人类历史上首次合成那么长且复杂的基因组。

图 | 编码基因的整合与缩短（来源：Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome）

基因决定蛋白质的表达，蛋白质又是生命活动的主要承担者。在生物体内，每三个碱基编码一种氨基酸。但存在多个密码子编码同一种氨基酸的情况，例如 TCG 、TCA 、AGT 、AGC 均编码丝氨酸。因此，研究者可以用这一现象缩小合成基因的数量，这也是野生型大肠杆菌含有 470 万个碱基对，而此项研究仅合成了 400 万个碱基对的原因。同时，TGA 、TAA 和 TAG 均为转录终止密码子，研究者将这三个密码子仅用 TGA 和 TAA 来指导转录的终止。

在经过 18218 次编辑后，科学家们终于完成了对大肠杆菌所有基因的重新设计与合并。重新设计的碱基序列使用化学合成法合成并被一段一段地导入大肠杆菌内，最终人工合成的基因组全部代替了野生型基因组，首个完全合成且彻底改变了一种 DNA 构成的生物诞生了，其被命名为 Syn61 。这种人工合成大肠杆菌比正常大肠杆菌稍长，生长速度也较为缓慢，但最为重要的是，它竟然活下来了。

图 | 人工设计与合成400万个碱基对的拟核（来源：Total synthesis of Escherichia coli with a recoded genome）

Chin 教授表示，由于此种大肠杆菌的基因组与野生型大肠杆菌存在较大差异性，因此病毒难以入侵并在此种细菌体内繁殖，这实际上赋予了此种细菌先天的抗病毒能力。他认为，此种细菌未来可用于药物合成中，因为许多疾病的特效药，例如胰岛素，依赖从细菌体内大量提取，但细菌又容易受到病毒的感染，导致药物的生产效率降低。这种人工合成大肠杆菌具有先天的抗病毒能力，其可大大提高药物研发和生产的效率。

伦敦帝国理工学院合成生物学研究员 Tom Ellis 表示：“这项研究将合成基因组学领域提升到了一个新的水平，不仅成功构建了迄今为止最大的合成基因组，而且编码变化也达到了迄今为止的最高水平。”

但此纪录很可能在不久的未来被打破，因为哈佛大学的研究人员正在进行一个更为复杂的基因组合成研究。